Antiacnéico	Piplex®
Isotretinoína. Cápsulas Blandas
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Farmacología
Se desconoce el mecanismo de acción exacto.  Sin embargo, la isotretinoína reduce el tamaño de la glándula sebácea e inhibe su actividad, con lo cual disminuye la secreción de sebo. Es probable que esta acción explique la rápida mejoría clínica inicial del acné quístico.  También se ha demostrado que la isotretinoína disminuye el número de microorganismos de Propionibacterium acnes en el folículo.  Sin embargo, es probable que esta acción no sea un efecto directo de la isotretinoína, ya que no tiene efecto sobre P. Acnes in vitro, pero si un efecto secundario al disminuir los nutrientes a medida que disminuye la secreción grasa. Además, se ha demostrado que la isotretinoína tiene efectos antiqueratinizantes y antiinflamatorios. No se conoce el papel exacto de estas acciones en la mejoría clínica del acné quístico, especialmente respecto a las remisiones prolongadas.

Farmacocinética
La isotretinoína se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y la cantidad absorbida aumenta cuando se toma junto con los alimentos. Los datos sugieren que la isotretinoína y la 4-oxo-isotretinoína pueden ser reabsorbidas desde la bilis.
Después de la administración oral de 80 mg, las concentraciones plasmáticas máximas fluctúan entre los 167 y 459 ng/mL ( media: 256 ng/mL) con un tiempo máximo promedio de 3,2 horas en voluntarios sanos, mientras que en pacientes con acné las concentraciones plasmáticas máximas fluctúan entre los 98 y 535 ng/mL (media: 262 ng/mL) con un tiempo máximo promedio de 2,9 horas.
La isotretinoína se une a las proteínas plasmáticas en un 99,9%, casi exclusivamente a la albúmina.  Luego de la administración de dosis radiomarcadas a ratas, se encontraron concentraciones altas de radioactividad en muchos tejidos después de 15 minutos, con un máximo después de 1 hora y declinando a concentraciones no detectables en la mayoría de los tejidos después de 24 horas.  Después de 7 días, se detectaron concentraciones radioactivas bajas en el hígado, uréter, ovarios y en las glándulas adrenales y lacrimales.
Este medicamento se metaboliza en el hígado y posiblemente en la pared intestinal.  El principal metabolito identificado en la sangre y en la orina es la 4-oxo-isotretinoína, farmacológicamente activo, otros metabolitos identificados son la tretinoína y la 4-oxo-tretinoína.
Después de la administración oral de 80 mg de isotretinoína, las concentraciones plasmáticas máximas de la 4-oxo-isotretinoína fluctúan entre los 87 y 399 ng/mL y el máximo es observado entre las 6 y 20 horas.  La concentración sanguínea del metabolito principal generalmente excede la de isotretinoína después de 6 horas.
La vida media de eliminación terminal en voluntarios y pacientes fluctúa entre las 10 y 20 horas.  Después de la administración oral de una dosis radiomarcada de 80 mg, la actividad del 14C en la sangre declinó con una vida media biológica de 90 horas. Cantidades equivalentes de la radioactividad fueron recuperadas en la orina y heces.  La vida media de eliminación aparente de la 4-oxo-isotretinoína fluctúa entre las 17 y 50 horas con una media de 25 horas.  La vida media aparente del metabolito principal es similar a la de la isotretinoína, ya que su eliminación final está limitada por la tasa de formación.
Se ha reportado que la concentración sanguínea al estado de equilibrio es de 160 ng/mL después de la administración de dosis de 40 mg dos veces al día.
Los datos sugieren que tanto la isotretinoína como el metabolito principal son excretados por vía biliar o en las heces ( 83%) y vía renal (65%).

Indicaciones y uso
Acné quístico, acné conglobata, acné fulminante.
Acné severo es definido como numerosas lesiones de al menos 5 milímetros de diámetro que pueden ser supurativas o hemorrágicas. Debido a sus potenciales efectos adversos este medicamento se debe reservar a aquellos pacientes rebeldes al tratamiento convencional incluyendo los antibióticos sistémicos.

Contraindicaciones
Su uso se encuentra contraindicado en los siguientes casos:
-Durante el embarazo, debido a que este medicamento es teratogénico.  Por lo tanto, las mujeres no deben embarazarse mientras estén tomando isotretinoína y durante al menos 1 mes después de discontinuar el tratamiento.
-Mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan los siguientes criterios:
La paciente sufre acné quístico y/o inflamatorio severo, que la desfigura y que no ha respondido a la terapia convencional, incluyendo los antibióticos sistémicos.
La paciente puede entender y seguir las instrucciones de forma confiable.
La paciente es capaz de cumplir las medidas anticonceptivas obligatorias, aún si tiene   antecedentes de infertilidad.  Se deben utilizar simultáneamente dos métodos anticonceptivos eficaces, como mínimo desde 1 mes antes de iniciarse el tratamiento durante éste y continuarlo hasta 1 mes después de interrumpirlo.  Las medidas anticonceptivas no son necesarias en aquellas pacientes que han tenido una histerectomía o en aquellas que planean abstenerse de la actividad sexual.
La pacientes ha recibido información verbal y por escrito sobre los peligros de tomar este medicamento durante el embarazo y de la consecuente exposición fetal a la isotretinoína, manifestando su entendimiento y aceptación de evitar el embarazo.
El embarazo ha sido descartado definitivamente mediante una prueba negativa de embarazo que tenga una sensibilidad de al menos 50 mUI/mL y mediante el historial y exploración adecuadas.  La prueba de embarazo debe realizarse después del período menstrual normal y 1 semana antes de iniciar el tratamiento con isotretinoína. Entonces el tratamiento se debe iniciar el segundo o tercer día de la siguiente menstruación normal.  Asimismo, se recomienda repetir mensualmente la prueba de embarazo y el asesoramiento sobre contracepción.
Las medidas de prevención del embarazo se deben restablecer cada vez que sea necesario reinstaurar el tratamiento.
-Durante la lactancia, debido a la posibilidad de efectos adversos sobre el lactante.
-Personas con hipersensibilidad conocida a la isotretinoína, acitretina, tretinoina, derivados del retinol o a alguno de los componentes de la formulación.
-Insuficiencia hepática y renal.
-Pacientes con acné vulgaris suave a moderado, cuya afección puede ser exitosamente      controlada   con medicamentos o productos tópicos para el acné o antibióticos sistémicos.
-Hipervitaminosis A.
-Este medicamento no está indicado para el tratamiento de acné prepubertal.

Precauciones y Advertencias
-Se debe evitar el embarazo desde 1 mes antes de iniciar el tratamiento, durante éste y hasta 1 mes después de la interrupción del mismo.  Las mujeres en edad fértil deben realizarse pruebas de embarazo mensuales, hasta 1 mes después de la interrupción de la terapia.  Se debe suspender el medicamento inmediatamente y consultar al médico si se sospecha embarazo, ya que la isotretinoína produce defectos congénitos en humanos.
-No se debe donar sangre durante el tratamiento ni en los 30 día siguientes para evitar la posibilidad de que una paciente embarazada reciba la sangre.
-Es posible que se manifieste una exacerbación o un empeoramiento del acné durante el período inicial del tratamiento, lo cual se normaliza en forma espontánea con la continuación de la terapia.
-Este medicamento puede producir una disminución de la visión nocturna, lo que puede ocurrir repentinamente, por lo tanto, el paciente debe asegurarse de que la visión es nítida antes de conducir vehículos, utilizar maquinarias o realizar trabajos que requieran una visión clara.  Se debe consultar al médico si se producen estos transtornos.
-Este medicamento puede producir fotosensibilidad, por lo que se debe evitar la exposición al sol si no tiene la protección adecuada (uso de pantallas solares)
-No se recomienda su uso en niños menores de 13 años de edad, ya que son especialmente sensibles.
-Se deben realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento y a intervalos regulares durante el tratamiento.
-Se deben realizar determinaciones de lípidos sanguíneos antes del tratamiento y luego a intervalos hasta que la respuesta lipídica a la isotretinoína sea verificada, lo cual usualmente ocurre dentre de las 4 semanas.
-Se debe evaluar la relación riesgo-beneficio en los siguientes casos:
Estados que predisponen a hipertrigliceridemia, tales como consumo elevado de alcohol, antecedentes de hipertrigliceridemia, antecedentes familiares de obesidad.  La isotretinoína puede aumentar la concentración plasmática de triglicéridos posiblemente aumentando el estado de riesgo cardiovascular del paciente.
-Diabetes mellitus o antecedentes familiares de diabetes mellitus:  La isotretinoína puede alterar la concentración de azúcar en la sangre. 

Interacciones con otras drogas
Se han descrito interacciones con los siguientes medicamentos:
Medicamentos fotosensibilizantes, tales como sulfonamidas, tetraciclinas o diuréticos tiazídicos.  El uso simultáneo de isotretinoína con estos medicamentos puede producir efectos fotosensibilizantes aditivos.
Retinoídes sistémicos, tales como acitretina, tretinoína, vitamina A y sus derivados, incluyendo los suplementos vitamínicos que contienen vitamina A y retinoídes tópicos tales como adapaleno, tazaroteno y tretinoína.  El uso concomitante de retinoides o dosis de vitamina A mayores que la dosis diaria recomendada mínima (RDA) aumenta el riesgo de síntomas clínicos producidos por el consumo excesivo o toxicidad de la vitamina A, también llamada hipervitaminosis A.
Tetraciclinas:  El uso simultáneo con isotrotinoína puede aumentar la posibilidad de que se produzca pseudotumor cerebral (aumento de la presión intracreaneal).
Preparados tópicos para el acné, tales como peróxido de benzoilo o preparados tópicos que contengan alcohol.  El uso concomitante puede producir un efecto astringente o irritante acumulativo, que puede dar lugar a una irritación cutánea excesiva.

Reacciones adversas
La mayoría de las reacciones adversas son similares a aquellas descritas en pacientes que han tomado altas dosis de vitamina A.
Las reacciones adversas que requieren atención médica son las siguientes:
De incidencia más frecuente: Artralgia (dolor de huesos o articulaciones, dificultad para moverse); escozor, enrojecimiento, prurito u otros signos de inflamación ocular, epistaxis (hemorragias nasales); queilitis (enrojecimiento, escozor, dolor uotros signos de inflamación de los labios).
De incidencia menos frecuente:  Infección cutánea, rash cutáneo.
De incidencia rara:  Hemorragia o inflamación de las encías; cataratas u opacidades corneales (visión borrosa u otros cambios en la visión); disminución de la visión nocturna, que puede ocurrir súbitamente y puede continuar después de la discontinuación del tratamiento, hepatitis (pigmentación amarilla de la piel u ojos); enfermedad intestinal inflamatoria o ileitis regional (dolor de estómago o abdominal severo, hemorragia rectal, diarrea severa); depresión mental, psicosis o pensamiento suicida, neuritis óptica (dolor o sensibilidad anormal al contacto o presión en los ojos); pseudotumor cerebral (visión borrosa u otros cambios en la visión, dolor de cabeza severo o continuo, náuseas, vómitos); hiperostosis esquelética (dolor de espalda, dolor de huesos o articulaciones, dificultad para moverse, rigidez y dolor muscular).
También se pueden manifestar los siguientes efectos que normalmente no requieren atención médica, a menos que sean demasiado molestos o no desaparezcan durante el curso del tratamiento:
De incidencia más frecuente:  Sequedad de boca o nariz, sequedad o prurito de la piel. 
De incidencia menos frecuente:  Sequedad en los ojos, dolor de cabeza leve, aumento de la sensibilidad de la piel a la luz solar, exfoliación de la piel en las palmas de las manos o en las plantas de los pies, alopecia pasajera, molestias estomacales, cansancio no habitual.

Dosificación y Administración
Vía de Administración:  Oral.  Se recomienda administrar este medicamento junto con los alimentos, en una administración diaria si la dosis es pequeña o dividido en dos o más administraciones al día para dosis mayores.
Generalmente, la dosificación inicial de la isotretinoína se debe individualizar de acuerdo con el peso del paciente y la gravedad y localización de la enfermedad.
Adultos y adolescentes:  la dosis habitual es de 0,5 mg/kg/día por 2 a 4 semanas. Al término de este plazo la dosis diaria se puede ajustar entre 0,5 y 1 mg/kg/día por 12 a 20 semanas, según la eficacia y tolerancia observadas. En general, la duración del tratamiento es de 16 semanas como promedio.  La dosis máxima recomendada es de 1 mg/kg/día.
Durante el período inicial de tratamiento se puede producir una exacerbación transitoria del acné, que desaparece en forma espontánea a medida que avanza la terapia.
Después de 4 semanas o más de tratamiento, el ajuste de la dosificación se debe basar en la respuesta del paciente y en la presencia de reacciones adversas.
La mejoría del acné quístico se puede producir después de 1 a 2 semanas, pero una mejoría marcada puede necesitar de 4 a 5 meses de tratamiento.  Además, la mejoría puede continuar después de interrumpir el tratamiento. En la mayoría de los pacientes, un solo ciclo de terapia puede llevar a una remisión completa y prolongada del acné quístico severo.  Sin embargo, si fuera necesario un segundo ciclo de tratamiento, no se debe iniciar hasta al menos 8 semanas después de completar el primero (posiblemente después de 16 a 20 semanas, dependiendo de las respuesta individual), ya que el proceso de mejoría continúa después de ser suspendido el tratamiento.

Sobredosificación
Los síntomas de la sobredosis agua y/o crónica incluyen dolor abdominal, mareos, somnolemcia, presión intracraneal elevada (dolor de cabeza severo, náuseas y vómitos), irritabilidad, prurito.
Tratamiento:
Disminución de la absorción:  Se debe realizar la evacuación del estómago dentro de las 2 horas siguientes a la ingestión de la sobredosis aguda.  El medicamento debe ser discontinuado en pacientes que presentan síntomas de sobredosis y que están tomando dosis terapéuticas.
Monitoreo:
Controlar la presión intracraneal:
Las mujeres en edad fértil deben realizarse un test de embarazo en el momento de la sobredosis y un mes más tarde, si el resultado es positivo, se debe discutir el riesgo teratogénico.
Se deben recolectar muestras de sangre para determinar la concentración de isotretinoína y metabolitos.
Tratamiento de soporte:  Las mujeres en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos efectivos hasta 1 mes después de la sobredosis o hasta que la isotretinoína y sus metabolitos no sean detectables en la sangre.